Vai al contenuto

Tag: virus attenuato

Pubblicato

Corrado Penna

In certi casi gli anticorpi prodotti da una prima esposizione al virus naturale o al vaccino (che significa esposizione al virus inattivato o ad alcune proteine del virus stesso) possono rafforzare la capacità dell’agente infettivo di penetrare nelle nostre. Per esempio può capitare (con alcuni virus, non con tutti) quando sta svanendo l’immunità fornita dagli anticorpi passati con il latte materno e si viene in contatto con il virus, o quando si viene contagiati successivamente a una vaccinazione.

A questo punto si pone un problema: le sperimentazioni sul vaccino come possono appurare realmente l’esistenza di un tale fenomeno? Occorrerebbe esporre i vaccinati al virus vivo, ovvero infettarli dopo che si è appurata una produzione sufficiente di anticorpi. Si realizzeranno mai simili esperimenti (che fino ad ora esperimenti non sono stati eseguiti)? Sarebbe etico?

Ma per iniziare cerchiamo di fornire informazioni su questo fenomeno noto come ADE (Antibody-Dependent Enhancement che potremmo tradurre come “rafforzamento dipendente dagli anticorpi”).

Leggiamo su un articolo di giornale (1) che il vaccino in questione potrebbe in teoria anche aumentare la gravità di una infezione da Covid-19. Citando un articolo pubblicato sulla famosa rivista scientifica Nature che porta talora alla produzione di anticorpi in grado di legarsi ai virus facilitandone l’ingresso all’interno delle cellule, favorendo di conseguenza l’infezione, invece che bloccarla. Non sempre, non con tutte le persone, non con tutti i virus, non con tutti i livelli di anticorpi, ma questo fenomeno si è già riscontrato in passato con diversi virus, compresi alcuni coronavirus.

E adesso veniamo a un articolo pubblicato sul sito di un’azienda che si occupa anche della produzione di vaccini contro l’influenza: Paul Perreault, CEO di CSL(2): non affrettiamo la realizzazione del vaccino per il COVID-19 (3). Il sottotitolo dell’articolo è ancora più esplicativo e mostra una preoccupazione alquanto rilevante e diffusa: Unendosi a scienziati ed esperti medici, Perreault richiede rigore, precisione e il tempo necessario per garantire la sicurezza del vaccino.

Leggiamo in tale articolo:
“Tutti vogliono convincere tutti ad accelerare e cercare di sbarazzarsi del nastro rosso”, ha detto Perrealt al Financial Times (www.ft.com/content/2b6f7068-8188-4cc6-bce4-97fb8b1f5178?list=intlhomepage). “Ma una parte dei motivi per cui quel nastro rosso sta lì, sono motivi di sicurezza; quando sai che dovrai somministrare miliardi di dosi di questo vaccino, vuoi assicurarti di fare la cosa giusta.”

CSL (…) Ha lanciato cinque progetti rivolti a COVID-19, tra cui un candidato al vaccino lanciato dai ricercatori dell'Università del Queensland. CSL Behring è anche membro fondatore della CoVIg-19 Plasma Alliance, un gruppo delle principali società al mondo che stanno lavorando insieme su un prodotto “iperimmune” (www.cslbehring.com/vita/2020/taking-plasma-treatment-to-the-next-level-with-a-hyperimmune) come potenziale trattamento.

(…) Perreault ha sollevato il problema di come alcuni vaccini abbiano causato un potenziamento dipendente dagli anticorpi (ADE). A causa di tale ADE, una persona vaccinata può sperimentare una forma ancora peggiore della malattia invece che essere immune da essa - qualcosa che è accaduto con un vaccino per la febbre dengue, ha detto Perreault. Questa realtà evidenzia la necessità di rigorosi studi e revisioni prima di distribuire un vaccino a persone di tutto il mondo, ha affermato.

Lo stesso problema è stato sollevato sulla rivista The Scientific American (www.scientificamerican.com/article/the-risks-of-rushing-a-covid-19-vaccine/) e dalla dottoressa Kate Sullivan, direttrice del reparto di allergia e immunologia presso l'ospedale pediatrico di Philadelphia e consulente della Immune Deficiency Foundation [fondazione sul deficit immunitario].

Leggiamo su The Scientific American: “Solo gli Stati Uniti hanno in programma di vaccinare centinaia di milioni di persone con il primo [vaccino] candidato che si dimostri funzionale. Un grave evento avverso ogni mille, per un vaccino somministrato a 100 milioni di persone significa danni a 100.000 persone altrimenti sane”, ha scritto William Haseltine, Ph.D., ex professore della Harvard Medical School e fondatore dei dipartimenti di ricerca sul cancro e l'HIV/AIDS della medesima università.

Sullivan ha spiegato la questione dell’ADE in un recente video su YouTube per i pazienti su come funzionano gli anticorpi e sul perché un vaccino richiederà tempo (youtu.be/19fxBpXvqt8).

Nel rafforzamento dipendente dagli anticorpi, gli anticorpi agiscono come una spugna e attirano più virus nelle cellule invece di bloccarne l'ingresso, ha detto Sullivan. “Quindi non succede chiaramente con ogni vaccino e non succede in tutte le persone che ricevono il vaccino”, ma è una questione che deve comunque essere investigata completamente prima che venga distribuito, ha detto. (…)

Piccola rassegna di studi scientifici

L’articolo Out of the frying pan and into the fire? Due diligence warranted for ADE in COVID-19 (4) (che già nel titolo accenna al rischio di finire “dalla padella nella brace”) ci spiega come il fenomeno dell’ADE si verifica con la re-infezione da virus Dengue (5) ma anche con le re-infezioni da parte di virus di altre famiglie come quella per l’appunto dei Coronaviridae.

Di conseguenza, lo sviluppo dei vaccini contro la patologia Covid-19 deve appurare che non si verifichi tale fenomeno che potrebbe causare un problema a livello mondiale oltre che causare un calo di fiducia da parte della popolazione nei confronti della scienza medica. L’articolo accenna, come già detto nell’introduzione, che il fenomeno dipende dal livello di anticorpi sviluppati dal paziente.

Antibody-dependent enhancement (ADE) is an atypical immunological paradox commonly associated with dengue virus re-infection. However, various research models have demonstrated this phenomenon with other viral families, including Coronaviridae. Recently, ADE in SARS-CoV-2 has emerged as one hypothesis to explain severe clinical manifestations. Whether SARS-CoV-2 is augmented by ADE remains undetermined and has therefore garnered criticism for the improper attribution of the phenomenon to the pandemic. Thus, critical evaluation of ADE in SARS-CoV-2 vaccine development will be indispensable to avoid a global setback and the erosion of public trust, e ricorda la storia recente del Dengvaxia, il primo vaccino a virus vivo attenuato contro il virus Dengue, che ha messo a rischio gli individui che non erano stati ancora a contatto con virus, e che ha causato mancanza di fiducia nella sanità pubblica e nei vaccini (in quelle regioni in cui il Denvaxia è stato somministrato). Nell’articolo si specifica che l’analisi di modelli animali (leggasi esperimenti su cavie animali) non ha mostrato al momento esempi di ADE associati al Covid-19, ma le cavie animali non sono esattamente esseri umani, come ci ricorda l’articolo Obstacles and advances in SARS vaccine development (6) (Ostacoli e progressi nello sviluppo di un vaccino per la SARS) nel quale leggiamo che la loro funzionalità “può essere intralciata dalla mancanza di una similarità patologica con la malattia umana”.

E ancora che “la difficoltà nello sperimentare su modelli animali per l’ADE dipende dalla condizione che se l’ADE non è osservato non è detto che i vaccini siano sicuri nell’uomo riguardo all’ADE stesso. Al contrario se in un modello animale si manifesta l’ADE, possiamo imparare di più sul meccanismo dell’ADE indotto da SARS, il che può aiutarci a formare le basi per le linee guida di sviluppo di un vaccino sicuro”.

L’articolo Evaluation of Antibody-Dependent Enhancement of SARS-CoV Infection in Rhesus Macaques Immunized with an Inactivated SARS-CoV Vaccine (7) ci informa che è stato documentato il fenomeno dell’ADE indotto da vaccini contro i coronavirus della SARS (SARS-CoV) mentre con un altro vaccino, la sperimentazione su macachi rhesus tale fenomeno non si sarebbe presentato. Questo però, alla luce di quanto appena sottolineato sui “modelli animali” (esperimenti su cavie) può significare ben poco.

Note

1 Coronavirus, ecco come funziona il vaccino di Oxford. Oltre 32mila persone disposte a inocularsi Sars Cov 2 per testarlo, pubblicato su Il fatto quotidiano del 25 luglio 2020 e scritto da Peter D’Angelo; https://www.ilfattoquotidiano.it/2020/07/25/coronavirus-ecco-come-funziona-il-vaccino-di-oxford-oltre-32mila-persone-disposte-a-inocularsi-sars-cov-2-per-testarlo/5878983/ .

2 A tale azienda fa capo anche la Siqirus, che si occupa di Vaccini anti-influenzali dopo avere acquisito la relativa branca dall’azienda Novartis, e che ha stipulato con la maggior parte degli Stati dell’Unione Europea un contratto preventivo per l’eventuale realizzazione e vendita di vaccini contro una prossima “pandemia influenzale”.

3 Articolo pubblicato il 13 luglio 2020 e scritto da Debra Moffitt, titolo originale CSL CEO Paul Perreault: Don't Rush the COVID-19 Vaccine; https://www.cslbehring.com/vita/2020/csl-ceo-paul-perreault-do-not-rush-the-covid19-vaccine.

4 Pubblicato su Microbes and Infection 2020 Jun 24 [ la pubblicazione on line precede quella su carta stampata], autori J M.Coish , A J.MacNeil; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7311339/.

5 l’ADE infatti è responsabile per il 90% del fenomeno delle febbri emorragiche e delle sindromi da shock indotte da tale virus,

6 Pubblicato su Vaccine 2006 Feb 13; 24(7): 863–871, autrice Deborah R. Taylor; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7115537/.

7 Pubblicato su Virologia Sinica 2018 Apr; 33(2): 201–204, autori Fan Luo, Fan-Lu Liao, et al.; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6178114/.

Pubblicato

D.ssa Loretta Bolgan*

Nei metodi classici di attenuazione di un virus vaccinale si procede fino a quando non si ottiene un’attenuazione soddisfacente (cioè che abbatte la virulenzasenza modificare l’immunogenicità), indipendentemente dal numero di passaggi o da quante mutazioni questo può comportare. In realtà, con l’eccezione dei ceppi vaccinali contro la polio orale OPV, le mutazioni responsabili dell’attenuazione della maggior parte dei vaccini a virus attenuati, non sono state completamente caratterizzate. E’ comunque dimostrato che in alcuni virus attenuati, il numero di mutazioni attenuanti è piuttosto piccolo. Ad esempio ciascuno dei ceppi di poliovirus 1, 2 e 3 attenuati in OPV contiene solo alcune (da due a sei) mutazioni principali attenuanti. Dati i rapidi tassi di mutazione di tutti i virus, ma in particolare dei virus a RNA, non sorprende che alcuni virus vaccinali revertano alla virulenza. Circa uno su 750.000 bambini che ricevono la prima dose di OPV sperimentano la paralisi associata al vaccino contro la poliomielite, attribuibile alla reversione di uno dei tre ceppi. Questa propensione al ripristino della neurovirulenza è uno dei motivi per cui l’OPV è stato sostituito con il vaccino inattivato di polio virus (IPV). Tale reversione può verificarsi come un risultato di mutazioni posteriori (back mutation) che annullano le mutazioni attenuanti, mutazioni compensatorie in altre parti del genoma o, come discusso di seguito, per ricombinazione.

I virus sono noti per lo scambio rapido di informazioni genetiche tra ceppi simili e con le cellule ospiti che infettano. Questo scambio ha profondi effetti sulla natura e sulla rapidità dell’evoluzione del virus e dell’ospite. La ricombinazione tra i virus è un fenomeno comune, così come lo scambio genetico tra virus o retrovirus e genomi ospiti. 
In letteratura sono riportati diversi studi che analizzano la capacità di ricombinazione dei virus vaccinali; in particolare per il vaccino orale contro la poliomielite (OPV) è stata dimostrata la ricombinazione tra i ceppi virali del vaccino, e tra i virus vaccinali ed enterovirus (in particolare coxsackie A), con la formazione di virus infettivi responsabili di epidemie di paralisi da vaccino. Tale plasticità permette ai virus attenuati di adattarsi facilmente alla pressione selettiva indotta dalla vaccinazione [1]. 
L’altro caso ben studiato riguarda il virus del vaccino antinfluenzale: è noto che il riassortimento genetico gioca un ruolo chiave nell’insorgenza di nuovi ceppi di influenza A, compresi i virus pandemici, con un aumento della virulenza [2]. Poiché un ospite può essere co-infettato da più virus influenzali, la ricombinazione può avvenire nell’organismo ospite non solo tra i virus influenzali selvaggi, ma anche con i virus influenzali vaccinali qualora la persona abbia effettuato la vaccinazione [3], esponendola al rischio di sviluppare forme virali potenzialmente più aggressive, per se stesso e per le persone con cui entra in contatto.
Gli altri vaccini che pongono un rischio sia per il vaccinato che per l’ambiente sono i vaccini a virus geneticamente modificati (GM) e i vaccini ingegnerizzati. Gli effetti immunologici indesiderati associati con questa nuova tecnologia di vaccinazione includono reazioni immunopatologiche inaspettate, reazioni autoimmuni (correlate all’induzione di anticorpi anti-DNA) e tolleranza a lungo termine (correlata all’infezione persistente o latente). Tali vaccini possiedono anche il potenziale di subire l’integrazione cromosomica o la mutagenesi inserzionale, portando a inserzioni random di parti dei virus vaccinali nei genomi cellulari dell’ospite, e di conseguenza ad alterazioni dell’espressione genica o attivazione di oncogeni cellulari. 
Un’altra preoccupazione sollevata è il possibile trasferimento o ricombinazione di materiale genetico dai virus GM o dai vaccini ingegnerizzati alle cellule della linea germinale del vaccinato. 
Inoltre, poiché i ceppi vaccinali possono persistono nei destinatari vaccinati, se la specie bersaglio è un animale da produzione alimentare, il virus può permanere lungo la catena alimentare.
Infine, i virus vaccinali GM e ingegnerizzati si degradano nell’ambiente e producono DNA libero che può agire da inquinante ambientale con effetti biologici, o può interagire con altri inquinanti chimici in grado di modificarne la sequenza genica con effetti imprevedibili sull’ecosistema [4]. 
La conoscenza approfondita di tali meccanismi permette di comprendere il motivo della comparsa di epidemie in popolazioni altamente vaccinate e come la pressione selettiva indotta dalla vaccinazione di massa sull’ecosistema virale nell’ospite vaccinato e nell’ambiente porti all’insorgenza di popolazioni virali resistenti ai vaccini.

Tratto dal sito ufficiale Ordine dei Bioligi 
www.onb.it/2018/10/25/la-ricombinazione-genica-dei-virus-rischi-per-i-vaccini-attenuati-e-ingegnerizzati/

Loretta Bolgan*

*Dottore in chimica e tecnologie farmaceutiche, con dottorato in scienze farmaceutiche ad Harvard medical school Boston. Ha lavorato nel settore dell’industria farmaceutica dove si è occupata di registrazione e sviluppo di progetti di ricerca in ambito oncologico. Consulente di parte legge 210/92, inquinamento ambientale e malattie professionali, ha partecipato all’ultima Commissione parlamentare d’inchiesta sull’uranio impoverito nel gruppo vaccini. Attuale consulente per l’Ordine Nazionale dei Biologi per la tossicologia dei farmaci e dei vaccini, si occupa anche di nutrizione e terapie complementari.

BIBLIOGRAFIA:

[1]  Virol J. 2016 Sep 27;13(1):162.
Characterization of four vaccine-related polioviruses including two intertypic type 3/type 2 recombinants associated with aseptic encephalitis.
Liu J1,2, Zhang H1,2, Zhao Y1,2, Xia L1,2, Guo C1,2, Yang H1,2, Luo N1,2, He Z3,4, Ma S5,6.

Sci Rep. 2016 Dec 13;6:38831.
Exchanges of genomic domains between poliovirus and other cocirculating species C enteroviruses reveal a high degree of plasticity.
Bessaud M1,2, Joffret ML1,2, Blondel B1,2, Delpeyroux F1,2.

[2]  J Virol. 2017 Jan 31;91(4). pii: e01763-16.
Reassortment between Swine H3N2 and 2009 Pandemic H1N1 in the United States Resulted in Influenza A Viruses with Diverse Genetic Constellations with Variable Virulence in Pigs.
Rajão DS1, Walia RR1, Campbell B1, Gauger PC2, Janas-Martindale A3, Killian ML3, Vincent AL4.

[3]  Vaccine. 2012 Dec 7;30(51):7395-9. Possible outcomes of reassortment in vivo between wild type and live attenuated influenza vaccine strains.
Kiseleva I1, Dubrovina I, Bazhenova E, Fedorova E, Larionova N, Rudenko L.

Virology. 2007 Oct 25;367(2):275-87.
Phenotypic properties resulting from directed gene segment reassortment between wild-type A/Sydney/5/97 influenza virus and the live attenuated vaccine strain.
Parks CL1, Latham T, Cahill A, O’neill RE, Passarotti CJ, Buonagurio DA, Bechert TM, D’Arco GA, Neumann G, Destefano J, Arendt HE, Obregon J, Shutyak L, Hamm S, Sidhu MS, Zamb TJ, Udem SA.

[4]  J Toxicol Environ Health A. 2006 Nov;69(21):1971-7.
Use of genetically modified viruses and genetically engineered virus-vector vaccines: environmental effects.
Chan VS1.